Nguyễn Huy Oánh sinh trưởng trong một gia đình Nho học tại làng Trường Lưu, tổng Lai Thạch, huyện La Sơn, phủ Đức Quang, trấn Nghệ An (nay là xã Trường Lộc, Can Lộc, Hà Tĩnh).

Ông sinh ngày 4 tháng 11 năm 1713.

Năm Nhâm Tý (1732), Nguyễn Huy Oánh đỗ đầu khoa thi Hương tại Trường thi Nghệ An lúc 20 tuổi, được bổ quan, thăng dần đến chúc Tri phủ Trường Khánh.

Năm 1733, ông tham dự kỳ thi Hội nhưng không đậu.

Năm Mậu Thìn (1748), ông đỗ thi Hội, và khi vào thi Đình, ông đỗ Đình nguyên Thám hoa năm 36 tuổi.

Đỗ thứ hạng cao, ông được bổ làm Hàn lâm viện đãi chế.

Năm Kỷ Tỵ (1749), ông làm tham mưu cho đạo Thanh Hoa.

Năm sau (1750), chuyển ông làm Hiệp đồng đạo Nghệ An, cùng với Phạm Đình Trọng vây phá Bào Giang (căn cứ của Nguyễn Hữu Cầu).

Năm 1753, cử ông làm Đề điệu trường thi Hương ở Hải Dương và Yên Quảng.

Năm 1756, ông làm Tán trị thừa chính sứ xứ Sơn Nam.

Năm 1757, ông được cử làm Giám khảo kỳ thi Hội, rồi thăng Đông các đại học sĩ.

Năm 1759, ông làm Nhập nội thị giảng kiêm Quốc tử giám tư nghiệp.

Năm 1761, nhà vua ban cho ông phẩm phục hàng tam phẩm, Sau đó, ông được cử lo việc tiếp đón sứ nhà Thanh (Trung Quốc).

Năm 1765, thấy ông có tài ứng đối, nhà vua cử ông làm Chánh sứ sang nhà Thanh. Ông đi sứ từ Thăng Long đến Yên Kinh từ 1765 đến 1766. Về nước, ông được thăng chức Thiêm đô ngự sử ở Ngự sử đài.

Năm 1768, ông làm Hữu thị lang bộ Công. Cũng trong năm này, ông được cử làm Tán lý quân vụ, lo việc tiễu trừ hải tặc ở đạo Thanh Hoa, Sơn Nam và Hải Dương.

Năm 1777, ông được phong Hữu thị lang bộ Lại. Gặp lúc dân miền núi nổi dậy ở Tuyên Quang, Hưng Hóa, Thái Nguyên và Cao Bằng; ông lại được cử làm Tán lý quân vụ để lo việc đánh dẹp và vỗ yên.Sau khi xong việc, ông xin về trí sĩ nhưng không được chập thuận. Nhà vua phong ông làm Tả thị lang bộ Lại.

Năm 1782, ông được thăng chức Thượng thư bộ Hộ.

Năm Nhâm Dần 1783, ông viết Từ Tham Tụng Khải (Bài khải từ chối chức Tham Tụng - Tể Tướng), ông cáo lão về trí sĩ ở hẳn quê nhà.

Về lại Hà Tĩnh, Nguyễn Huy Oánh mở trường dạy học, lập Thư viện Phúc Giang (Phúc Giang tàng thư) (chứa hàng vạn quyển sách, đây là một tàng thư lớn lúc bấy giờ). Ngoài ra, ông còn trích ruộng làm "học điền" để khuyến khích việc học hành. Học trò ông có nhiều đỗ đạt.

Nguyễn Huy Oánh mất ngày 2 tháng 6 năm 1789 tức ngày 9 tháng 5 năm Kỷ Dậu, thụy là Văn Túc. Triều đình và nhân dân địa phương lập đền thờ ông, tục gọi là đền thờ cụ Thám.